Individualisierte Arzneimitteltherapie bei Niereninsuffizienz (2024)

<typohead type="3">Individualisierte Arzneimitteltherapie bei Niereninsuffizienz

von Thilo Bertsche und Walter E. Haefeli, Heidelberg

Die individuell benötigte Dosierung von Arzneimitteln kann bei verschiedenen Patienten um einen Faktor 400 variieren - mit erheblichen Folgen für Nutzen und Nebenwirkungen der Medikation. Bei niereninsuffizienten Patienten ist die maßgeschneiderte Therapie besonders wichtig. Hier kann die Zusammenarbeit von Arzt und Apotheker zur Qualitätssicherung beitragen.

Nierenfunktionsstörungen sind häufig und nehmen mit dem Alter erheblich zu. In aktuellen Untersuchungen wurden anhand der Serumkreatininwerte Prävalenzen, je nach Alter und Geschlecht, von 13 über 17 bis hin zu 36 Prozent dokumentiert (1, 2). Obwohl etwa jedes siebte Arzneimittel hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, wird eine Einschränkung der Nierenfunktion bei der Therapie häufig nicht berücksichtigt. Zu hohe Dosierungen, zu kurze Dosierungsintervalle oder kontraindizierte Arzneimittel können zu Arzneimittel-bezogenen Problemen führen. Nebenwirkungen treten häufiger auf oder verlaufen schwerer. So blieb die Niereninsuffizienz in einer Studie bei 42 Prozent der geriatrischen Patienten mit einer Kreatininclearance zwischen 10 und 20 ml/min bei der Dosierung unberücksichtigt. Ein Fünftel dieser Patienten und 67 Prozent der Patienten mit Werten unter 10 ml/min wurden gar mit kontraindizierten Dosierungen aus dem Krankenhaus entlassen (3).

Auch eine Auswertung von Verordnungsblättern medizinischer und chirurgischer Abteilungen einer Klinik belegte, wie wenig eine Niereninsuffizienz bei der Arzneimitteltherapie im klinischen Alltag bislang beachtet wird (4). Von 886 einzelnen Verordnungen erwiesen sich 34 Prozent als ungeeignet, 14 Prozent als kontraindiziert und jedes fünfte Medikament wurde in nicht an die Nierenfunktion angepasster Dosierung verabreicht. 75 Prozent der insgesamt 202 Verordnungsblätter wiesen mindestens eine ungeeignete Verordnung auf. Bei 3 Prozent waren schwerwiegende Folgen zu befürchten.

Dem behandelnden Arzt stehen verschiedene Informationsquellen zur Verfügung. Die Fachinformation ist an erster Stelle zu nennen, da sie den rechtlichen Rahmen der bestimmungsgemäßen Anwendung absteckt. Tatsächlich ist dies für Allgemeinmediziner in Deutschland die wichtigste Quelle für Arzneimittelinformationen (5). Allerdings fehlten in einer Untersuchung der Fachinformationen in Deutschland bei über der Hälfte der Arzneistoffe, die bei Niereninsuffizienz nicht akkumulieren und keine renalen Nebenwirkungen auslösen, klare Angaben zur Anwendung und Dosierung in dieser Patientengruppe (6). So bleibt für den behandelnden Arzt unklar, ob Angaben zur Dosierung bei Niereninsuffizienz nicht vorliegen oder eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist.

Außerdem beziehen sich einige Fachinformationstexte auf Serumkreatininwerte (6, 7) statt auf die Kreatininclearance. Gerade ältere Patienten mit Serumkreatininwerten im vermeintlichen Normbereich können bereits eine klinisch relevante Einschränkung der Nierenfunktion aufweisen.

Ein weiteres Problem entsteht, wenn die Fachinformation lediglich eine Dosierung für eine ganze Bandbreite an Nierenfunktionseinschränkungen angibt statt die exakte Dosis anhand der jeweiligen Nierenfunktion individuell berechenbar zu machen (6, 8).

Die Angaben in der Fachinformation oder in anderen Standardinformationsquellen sind folglich nur bedingt für die Dosisindividualisierung in praxi aussagekräftig. Außerdem ist eine relativ zeitaufwendige Suche entsprechender Angaben notwendig, was das limitierte Zeitkontingent des behandelnden Arztes belastet. Daher müssen innovative Konzepte für die Therapieindividualisierung Anwendung finden.

Interdisziplinäre Intervention

Die interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Arzt und Apotheker, unterstützt durch elektronische Arzneimittelinformationssysteme, hat sich bei der Lösung vieler Arzneimittel-bezogener Probleme bereits bewährt. In einer Studie lag bei 17 Prozent der internistischen Patienten die geschätzte Kreatininclearance unter 50 ml/min (9). In der Interventionsgruppe wurde von einer klinischen Pharmazeutin eine Dosisanpassung an die Nierenfunktion errechnet und vorgeschlagen, die in vier von fünf Fällen vom Arzt übernommen wurde. In der Kontrollgruppe ohne Intervention wurde nur bei jedem dritten Patienten die erforderliche Dosisanpassung a priori vorgenommen. Da dies meist eine Reduktion bedeutet, senkt eine konsequente Dosisanpassung auch direkte Arzneimittelkosten. So wurden in der Interventionsgruppe 16,5 Prozent der täglichen Medikationskosten gespart (etwa 3,5 US-Dollar pro Patient und Tag), während durch die nur sporadische Individualisierung in der Kontrollgruppe lediglich eine Einsparung von 2,8 Prozent (etwa 0,5 US-Dollar pro Patient und Tag) erreicht wurde.

In einer größeren Untersuchung in den USA (10) wurden mehr als 17.000 stationäre Patienten verschiedener Disziplinen in vier alternierende, jeweils achtwöchige Kontroll- und Interventionsphasen einbezogen. Ein Viertel der Patienten hatte eine geringgradige Niereninsuffizienz (geschätzte Kreatininclearance 50 bis 80 ml/min), knapp 13 Prozent eine mittelschwere (geschätzte Kreatininclearance 16 bis 49 ml/min) und rund 2 Prozent eine schwere Niereninsuffizienz (geschätzte Kreatininclearance < 15 ml/min). Mit einem elektronischen Verordnungssystem (CPOE, Computerized physician order entry) wurden während der Kontroll- und Interventionsphase über 97.000 Verordnungen ausgeführt, wovon fast 15 Prozent renal eliminierte oder potenziell nierentoxische Arzneimittel betrafen. Durch Nutzung einer zusätzlichen elektronischen Wissensbasis (CDS, clinical decision support), die in einem multidisziplinären Team unter anderem aus Nephrologen, Internisten und Pharmazeuten entwickelt wurde, konnte in der Interventionsphase der Anteil der als geeignet erachteten Dosierungen signifikant gesteigert werden.

In einer weiteren US-amerikanischen Studie (11) wurden die Eignung der gegenwärtigen Dosierungen mit einem elektronischen Dosierungssystem überprüft und Warnungen generiert, wenn Anpassungen notwendig erschienen. Über einen sechsmonatigen Studienzeitraum entdeckte das System bei 10 Prozent von 28.528 Arzneiverordnungen potenzielle arzneimittelbezogene Probleme. Apotheker beurteilten die Warnmeldungen auf klinische Relevanz und informierten in 41 Prozent den behandelnden Arzt, der in drei von vier Fällen einer Dosisanpassung zustimmte.

Kreatininclearance errechnen

Um die Entscheidung über eine Dosisanpassung treffen zu können, muss die Nierenfunktion des Patienten quantifiziert und die Elimination des verordneten Arzneistoffs charakterisiert werden.

Die Serumkonzentration des hauptsächlich glomerulär filtrierten Kreatinins, das aus dem Energiespeicher Kreatin(phosphat) des Muskels in der Leber gebildet wird, wird zur routinemäßigen Beurteilung von Nierenerkrankungen verwendet (Tabelle 1).

Um die (zeit-)aufwendige Messung der Kreatininclearance zu umgehen, kann die Nierenleistung bei Patienten mit relativ ausgeprägter Einschränkung der Nierenfunktion aus dem im Labor bestimmten Serumkreatininwert ausreichend genau mittels Rechenformeln geschätzt werden. Allerdings kann die tatsächliche glomeruläre Filtrationsrate (GFR) mit den gängigen Schätzformeln oberhalb einer GFR von etwa 50 ml/min nicht mehr ausreichend präzise ermittelt werden. Daher wurden die Formeln unter Einschluss zusätzlicher Parameter erweitert. Beispielsweise erzielt man mit der MDRD-Gleichung (Modification of Diet in Renal Disease) ebenfalls ohne Urinsammlung bessere GFR als mit den bislang üblichen Formeln (14).

Da jedoch alle diese Berechnungen auf dem Serumkreatininwert basieren und davon ausgehen, dass Kreatininbildung und -ausscheidung in einem Gleichgewicht (Steady State) stehen, dürfen sie bei akuten Änderungen der Nierenfunktion, zum Beispiel akutem Nierenversagen, nicht angewandt werden.

Ein neueres, der Kreatininmessung überlegenes Verfahren zur Abschätzung der Nierenfunktion ist die Bestimmung von Cystatin-C im Serum. Cystatin-C ist ein konstant im Körper gebildetes Protein aus der Gruppe der Cysteinprotease-Inhibitoren, dessen Serumkonzentration zumindest unter Steady-State-Bedingungen ausschließlich von der glomerulären Filtrationsleistung der Niere abhängt (16-18). Vorteilhaft ist ferner, dass Cystatin-C nicht durch Entzündungen, konsumierende Erkrankungen oder die Muskelmasse beeinflusst wird.

Q₀-Konzept

Das Q₀-Konzept verbindet Substanzeigenschaften mit der aktuellen Nierenfunktion und ermöglicht so, auf der Grundlage der Kreatininclearance, die Berechnung einer an die Nierenfunktion angepassten Erhaltungsdosis und eines praktikablen Dosierungsintervalls. Mit Q₀ (Q-Null, Q₀ = Basiswert (Quotient) bei theoretisch vollständigem Nierenversagen) wird die extrarenal ausgeschiedene bioverfügbare Dosisfraktion bezeichnet, also jene Fraktion der im Körper vorhandenen Arzneimittelmenge, die bei komplettem Nierenversagen noch ausgeschieden wird. 1 - Q₀ gibt somit den renal ausgeschiedenen Anteil eines Arzneistoffs an. In der Regel hängt der Q₀-Wert selbst nicht von der Nierenfunktion ab und ist eine relativ stabile Substanzeigenschaft (19). Beispiele von Q₀-Werten zu Arzneistoffen aus der Herz-Kreislauf-Therapie finden sich in Tabelle 3.

Eine Dosisanpassung an die individuelle Nierenfunktion ist erforderlich und klinisch relevant, wenn die Kreatininclearance des Patienten geringer als 50 ml/min ist und der Q₀-Wert des Arzneistoffs unterhalb von 0,3 bis 0,5 liegt. Dann kann die individuelle Ausscheidungskapazität Q, die Aufschluss über das Ausmaß der Kinetikänderung des entsprechenden Arzneistoffs gibt, berechnet werden.

Für die meisten Arzneimittel gilt, dass die Dosisanpassung durch Reduktion der Einzeldosis (Multiplikation mit Q) oder Verlängerung des Dosierungsintervalls (um 1/Q) oder beides in Kombination erfolgen kann. Dabei sollten Dosierungsvorschläge die pharmazeutischen Eigenschaften des Arzneimittels wie Teilbarkeit oder verfügbare Wirkstärken berücksichtigen und praxisnah sein. Unterstützung bei der Berechnung der individuellen Ausscheidungskapazität Q ist unter www.dosing.de frei verfügbar.

Ausnahmen von der Regel

Das Q₀-Konzept ist nur anwendbar, wenn die Serumkreatininclearance aus einer Berechnung sinnvoll abgeschätzt oder im Ausnahmefall aus einer direkten Messung bestimmt werden kann. Zudem setzt es voraus, dass ein renal eliminierter Arzneistoff bei Niereninsuffizienz geringer dosiert werden muss und die Beziehung zwischen Dosis und Wirkung unverändert ist. Dies ist jedoch nicht immer der Fall. Beispielsweise werden Schleifendiuretika wie Furosemid zur Aufrechterhaltung einer Restdiurese bei akutem Nierenversagen sehr viel höher dosiert, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.

Andererseits ist eine individuelle Dosisanpassung auch dann nicht gerechtfertigt, wenn klinisch gezeigt wurde, dass anders als bei der Hauptindikation (Beispiel Blutdrucksenkung) höhere Dosen und Konzentrationen bei einer bestimmten Population (Beispiel: Patienten mit diabetischer Nephropathie) notwendig sind, um den gewünschten Effekt, hier eine Verzögerung der Progression einer Nephropathie, beispielsweise mit ACE-Hemmern zu erreichen (20-22).

Das Q₀-Konzept setzt ferner voraus, dass der Arzneistoff bei Niereninsuffizienz überhaupt verabreicht werden darf. Metformin ist beispielsweise bei einer Kreatininclearance unter 60 ml/min wegen seines Lactatacidose-Risikos kontraindiziert (23). Dennoch wurde in mehreren Untersuchungen gezeigt, dass Metformin trotz Vorliegen von mindestens einer absoluten Kontraindikation (Nieren- oder Herzinsuffizienz) bei jedem vierten Patienten mit Diabetes mellitus verordnet wurde (24). Mehr als 90 Prozent der Patienten, die eine relative oder absolute Kontraindikation aufwiesen, entwickelten unter der Therapie eine Lactatacidose; diese endete bei vier von zehn Menschen tödlich (25).

Eine weitere wichtige Substanzklasse bilden aus Prodrugs gebildete, pharmakologisch aktive oder toxische Metabolite, wenn diese renal eliminiert werden. Pethidin ist beispielsweise trotz hohem Q₀-Wert bei Niereninsuffizienz kontraindiziert, da sein Metabolit Normeperidin unter diesen Bedingungen erheblich akkumuliert und zu Krampfanfällen führen kann (26).

Fazit

Nierenfunktionsstörungen gehören zu den häufigsten dosierungsrelevanten Krankheitsbildern. Dennoch wird die Therapie oft nicht angepasst und verursacht arzneimittelbezogene Probleme sowie direkte und indirekte Kosten. Die interdisziplinäre Zusammenarbeit von Ärzten und Apothekern kann Dosierungsfehler, Arzneimittelkosten und nachfolgende Risiken erheblich reduzieren. Maßnahmen zur Dosisindividualisierung können insbesondere bei Verwendung elektronischer Arzneimittelinformationssysteme kontinuierlich verfügbar gemacht werden und erbringen auch pharmakoökonomischen Nutzen.

Die Schätzung der Nierenfunktion auf Basis des Serumkreatininwerts und weiterer individueller Parameter ist eine zuverlässige Grundlage für eine Dosisindividualisierung, beispielsweise nach dem Q₀-Konzept. Allerdings ist zu bedenken, dass viele Ausnahmen vom Q₀-Konzept bekannt sind und dieses nicht generell für alle Arzneistoffe anwendbar ist.

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Walter E. Haefeli war nach dem Studium der Humanmedizin (Approbation 1982) und der Promotion in Weiterbildungen zum Facharzt für Innere Medizin und Facharzt für Klinische Pharmakologie an den Universitäten Basel (Schweiz), Stanford (CA, USA) und Harvard (Boston, USA) tätig. Von 1994 bis 1999 war Haefeli Leiter der Abteilung Klinische Pharmakologie am Universitätsspital in Basel. 1995 folgten die Habilitation und Venia legendi in Innerer Medizin (Medizinische Fakultät Basel). Von 1997 bis 1999 leitete er zudem das neu gegründete Institut für Pharmakotherapie des Departements Pharmazie der Philosophisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät Basel. 1999 folgte er dem Ruf auf die C4-Professur für Klinische Pharmakologie an der Universität Heidelberg und übernahm die Leitung der Abteilung Innere Medizin VI, Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie, des Universitätskliniku*ms Heidelberg. Seine Forschungsschwerpunkte liegen in der Entdeckung, Validierung und Anwendung von Methoden zur Individuali\-sierung der Arzneimitteltherapie zur Erhöhung von Wirksamkeit und Sicherheit.

Thilo Bertsche war nach dem Pharmaziestudium in Heidelberg (Approbation 1999) wissenschaftlicher Mitarbeiter am Pharmazeutischen Institut, Abteilung für Pharmakologie und Toxikologie für Naturwissenschaftler, der Universität Tübingen (Promotion 2001). Daneben arbeitete er als Apotheker auf Station sowie als Krankenhaus- und Offizinapotheker. 2001 erhielt er das Zertifikat Clinical Pharmacy der London School of Pharmacy und der Universität Tübingen. Von 2002 bis 2004 war Bertsche Fachreferent für Arzneimittelinformation im Zentrum für Arzneimittelinformation und Pharmazeutische Praxis (ZAPP) der ABDA in Eschborn und Berlin. Er wurde 2003 Fachapotheker für Arzneimittelinformation. Seit Januar 2005 ist er an der Universität Heidelberg in der Abteilung Innere Medizin VI, Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie, tätig; seit Oktober 2005 leitet er die neu gegründete Kooperationseinheit Klinische Pharmazie am Institut für Pharmazie und Molekulare Biotechnologie (IPMB) der Universität Heidelberg. Seine Forschungsschwerpunkte liegen in der Entwicklung, Implementierung und Evaluation von elektronischen Therapie- und Arzneimittelinformationssystemen sowie klinisch pharmazeutischen Interventionen.

Für die Verfasser:

Dr. rer. nat. Thilo Bertsche

Universitätsklinikum Heidelberg

Kooperationseinheit Klinische Pharmazie

Im Neuenheimer Feld 410

69120 Heidelberg

thilo.bertsche(at)med.uni-heidelberg.de

www.klinikum.uni-heidelberg.de/klinischepharmazie

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